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无三维晶体结构的靶标药物发现的新算法

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来源: 作者: 2019-05-17 03:06:33

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药物-靶标相互作用是靶标辨认和药物分子设计的基础。通常认为理想的药物作用模式是,一个药物作用于一个靶标,用于治疗一种疾病;但近年来,随着系统生物学(Systems Biology)的出现和快速发展,络药理学(Network Pharmacology)思想已被广泛接受。络药理学认为,药物在体内可能不只是作用于单一靶标,而是作用于多个靶标;一个疾病可能不只是由单个靶标所引起,而是由多个靶标、多个蛋白通路共同引发的。因此,研究药物-把身体也沉浸在VR中需要这项技术
靶标相互作用络有利于加快新靶标的发现和已知药物的重新定位(Drug Repositioning)。

由于药物-靶标相互作用络涉及到大量的化学和生物学信息处理,传统的实验方法研究就显得力不从心,因此需要开发新型的计算方法。华东理工大学药学院唐赟课题组基于复杂络中的物资扩散原理,发展了基于二部络的推理算法(Network-based Inference),简称NBI,用于药物-靶标相互作用预测和药物重新定位研究。

他们通过收集DrugBank数据库中已上市药物-靶标信息并构建了药物-靶标二部络,如下图所示。基于已构建的药物靶标二部络,利用前期开发的推理算法预测了数千个已知药物的新靶标。基于实验室已有的生物测试平台进行实验验证,发现五个老药,即孟鲁司特(montelukast)、双氯芬酸(diclofenac)、辛伐他汀(simvastatin)、酮康唑(ketoconazole)和伊曲康唑(itraconazole)对雌激素受体或二肽基肽酶-IV(DPP-IV)表现出全新的作用,其中simvastatin和ketoconazole对MDA-MB-231乳房癌细胞株表现出较好的抗增值活性。结果显示他们的方法具有很好的应用价值。

与传统的计算方法相比,NBI方法只利用已知的药物-靶标络拓扑信息,不需要任何药物小份子或靶标蛋白的结构信息,这是一大突破。同时他们也发展了基于药物类似推理(DBSI)和基于靶标蛋白一级序列相似推理(TBSI)算法。唐赟教授表示,目前我们已实现只需要利用靶标蛋白的一级序列信息,就能快速地从大量的已上市或临床失败药物中快速的寻觅到针对这类特定靶标蛋白的全新配体,这对无三维晶体结构的靶标药物发现非常有益。目前,他们也正在对方法进行进一步完善和提高,并尝试应用到其他复杂的生物络问题。因此该研究拓展了络药理学的研究思路,特别是药物重新定位研究。

5月10日,该项研究成果以全文的形式发表于PLoS Computational Biology上,该工作由华东理工大学药学院唐赟教授、黄谨教授和商学院周炜星教授合作完成。

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